Il suo nome deriva da "Manzil Yusuf" villaggio di Giuseppe, un casale arabo preesistente. Nel 1400 diventò un centro albanese dopo che il territorio fu popolato da profughi fuggiti dal loro paese per l'avanzata dei turchi, gli albanesi ebbero il permesso di fondare diverse colonie con terre e possedimenti. La presenza degli albanesi è visibile nella liturgia per il rito latino e quello greco; in seguito Mezzojuso appartenne come feudo alla famiglia Corvino dei duchi di Villavaga. Tra le chiese del paese vi è quella latina detta Matrice dell'annunziata del XVI secolo e quella greca detta Matrice di San Nicolò di Mira del XVII secolo.